三元协同纳米粒攻破三阴性乳腺癌的免疫抑制网络
在肿瘤微环境中,以肿瘤细胞和抑制性免疫细胞为节点构成了复杂的免疫抑制网络,各节点之间的信号传递由细胞因子、趋化因子和代谢产物介导。不同的免疫抑制细胞如髓源抑制细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和调节性T细胞(Treg)之间相互促进,并抑制NK细胞和细胞毒性T细胞的作用。免疫疗法已在临床上用于治疗三阴性乳腺癌,但由于肿瘤免疫抑制微环境的代偿调节和药物的非靶向分布,使免疫疗法的效果仍非常有限。
基于上述背景,2023年9月10日,中国科学院上海药物研究所李亚平课题组在ACS Nano发表了题为“Breaking tumor immunosuppressive network by regulating multiple nodes with triadic drug delivery nanoparticle”的研究论文。该研究构建了具有级联酸敏感的三元协同纳米粒,其可同时重编程TAM、抑制MDSC和阻断PD-1/PD-L1通路,以TAM、MDSC、CD8+ T细胞为直接调节靶点,利用瘤内免疫网络的串扰实现对NK细胞、树突状细胞和Treg的间接调节,从而全面激活固有和适应性抗肿瘤免疫应答。
研究人员首先合成了pH敏感的两亲性聚(β-氨基酯)衍生物,并用其构建了共递送MDSC抑制剂恩替诺特(ENT)和PD-1/PD-L1抑制剂BMS-1的胶束(BEM)。随后,将BEM与清道夫受体A(SR-A)的配体硫酸葡聚糖(DXS)通过静电吸附形成复合纳米粒BEN。BEN具有级联酸敏感性,即在pH 7.4时稳定、pH 6.8时DXS外壳脱落、pH 5.5时胶束解离。
研究发现,BEN可以实现有效的CAPIR(循环、蓄积、渗透、摄取、释放)过程。带负电的BEN在体内血液循环中保持稳定,有效延长药物半衰期,并通过被动靶向作用在肿瘤部位蓄积。在肿瘤弱酸性微环境中,DXS从BEN上解离,阻断TAM上的SR-A并诱导其向促炎的M1型分化。暴露出的BEM带正电,有利于瘤内渗透和细胞摄取,在溶酶体的酸性环境中,载体聚合物由两亲性变成亲水性,从而导致BEM解离,释放出BMS-1和ENT以阻断PD-1/PD-L1和抑制MDSC。
此外,在三种免疫调节药物的协同作用下,BEN重塑了肿瘤免疫微环境,提高瘤内巨噬细胞M1/M2比例、NK细胞数量和CD8+ T细胞数量,下调MDSC和Treg,有效激活固有和适应性抗肿瘤免疫反应,并诱导抗肿瘤免疫记忆,从而抑制肿瘤的生长、转移和复发。