血管新生是肿瘤进展的标志性事件，与诸多癌症的不良预后相关。其中，肿瘤相关内皮细胞（TECs）通过上调其Fas配体（FasL）表达诱导肿瘤浸润T淋巴细胞凋亡是一个重要原因。因此，下调TECs的FasL表达是潜在的肿瘤免疫治疗策略。

　　2023年10月17日，上海药物所李亚平团队与上海科技大学张鹏程团队联合在Advanced Materials上发表了题为“Inhibiting endothelial cell-mediated T lymphocyte apoptosis with integrin-targeting peptide-drug conjugate filaments for chemoimmunotherapy of triple-negative breast cancer”的研究论文。该研究构建了由多肽-药物偶联物（PDC）自组装形成的多肽纳米纤维，通过协同调控TECs和肿瘤细胞，缓解TECs介导的T淋巴细胞功能障碍，提高三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗效果。

       研究人员利用谷胱甘肽响应性linker分子将7-乙基-10-羟基喜树碱（SN38）与羧基端带有Arg-Gly-Asp-Arg（RGDR）或His-Lys-Asp（HKD）序列的亲水多肽偶联，获得了SN38-HKD和SN38-RGDR两种PDC，接着利用共组装技术，筛选SN38-RGDR用量，得到了具有最佳TNBC细胞和TECs靶向能力的多肽纤维SN38-HKD/RGDR。

       研究表明，SN38-HKD/RGDR通过减少TECs的前列腺素E2（PGE2），降低骨髓来源巨噬细胞和肿瘤细胞的血管内皮生长因子（VEGF）和白介素10（IL-10）的水平，从而协同下调TECs的FasL表达。

       进一步研究发现，SN38-HKD/RGDR降低了肿瘤内PGE2、VEGF和IL-10三种因子的水平，进而协同下调TECs的FasL表达，减少FasL介导的浸润T淋巴细胞凋亡。此外，SN38-HKD/RGDR还具有诱导肿瘤细胞免疫原性细胞死亡的活性，激活抗肿瘤免疫。SN38-HKD/RGDR的两种作用机制协同，增加了瘤内CD8+ T细胞的浸润和活力，抑制了原发瘤生长和肿瘤肺转移。