水溶性是药物的“硬件条件”之一，是药学家们开发新药时的重要衡量指标。水难溶性的药物常在应用时屡遭碰壁而被冷眼相待，因为其既难以制成注射剂，作为口服药又难以融入人体的水相环境，不利于吸收、转运、代谢和排泄，进而导致治疗效果欠佳和毒副作用较大。然而事与愿违的是，超过40%的市售药物和超过70%的候选新药都难溶于水，水溶性成了许多上市药物的硬伤，也是新药研发时的一大拦路虎。如何提高药物的水溶性以及如何使难溶性药物在体内发挥最大效用是药剂学家们亟待解决的问题。李亚平研究员带领团队以改变难溶性药物的体内命运为目标、以新型制剂技术为手段，对难溶性注射药物、难溶性口服药和难溶性候选新药进行全面升级，取得了一系列开创性的成果，并因此荣获上海科技进步一等奖。

1. 仿生制剂，靶向递送。难溶性注射药物体内递送效率低，游离的抗肿瘤药物就像霰弹枪发射的子弹，无差别攻击快速生长细胞，造成严重的治疗毒性。免疫细胞具备天然的“导航系统”，就像巡逻兵在体内循环，接收病变部位如肿瘤及肿瘤转移灶的信号，并被招募聚集。例如，高表达Ly6C的单核细胞可归巢到肿瘤部位，巨噬细胞会被招募至肿瘤的肺部转移灶。该团队创新性地以单核细胞和巨噬细胞为载体递送抗肿瘤药物，静脉给药后，负载了药物的免疫细胞响应信号在病灶处聚集，显著提高紫杉醇、DM1等抗癌药的治疗效果。利用仿生技术给抗肿瘤药装上导航定位装置，使“霰弹”变“导弹”，实现肿瘤靶向递送的重大突破。
2. 巧用载体，促进吸收。和注射剂相比，口服药发挥作用需要先吸收入血。影响口服药物吸收程度的三大因素分别是药物溶解性、肠道渗透性和制剂溶出度，而难溶性药物口服到达消化道时常常无计可施，难以穿过肠道屏障进入血液，因为其无法在胃肠道形成利于扩散的溶液。为提高口服药的溶解度和渗透性，该团队开发了一系列聚合物和脂质体作为运输药物的载体，解决了低溶解性、低渗透性药物的吸收难题，显著增加黄豆苷元等17个典型难溶性药物口服吸收，提高疗效或产生新功效。
3. 增溶技术，有利成药。许多具有药理活性的化合物因水溶性差在药物研发过程中败下阵来。增溶技术五花八门，需因“药”制宜，才能使效果最大化。该团队综合考虑了候选新药的化学结构、油水分配系数、特定pH下的分布系数等特性，开发了针对性的脂质化增溶及促进渗透的关键技术，解决了22个难溶性候选新药的成药性难题，被国际同行誉为“最实用的解决方案”。

水溶性仍是许多上市和候选药物的一大短板，但我们相信，制剂技术的发展将为提升难溶性药物的“综合素质”提供简单且实用的方案。