恶性肿瘤是严重危害我国人民生命健康的重大疾病。化疗仍然是肿瘤临床治疗的主要手段之一，但化疗不仅易导致患者骨髓抑制、胃肠道反应及脱发等严重毒副作用，使患者饱受折磨，而且肿瘤细胞与化疗药物屡次“交手”后，对化疗药物的敏感性逐渐下降，也就是医生常说的产生了耐药，导致疗效下降，甚至无效，耐药导致90%以上的肿瘤转移患者死亡。

      肿瘤细胞异常狡猾，在受到化疗药物的攻击后，它们迅速升级自己的防御系统，从而在与化疗药物的搏斗中起死回生、东山再起，他们的策略首先是“修缮城墙、肃清异己”，产生耐药的肿瘤细胞会阻止药物摄入，同时增加膜表面可将化疗药物驱逐出细胞的膜转运蛋白（主要是P-糖蛋白等）数量，致使药物在细胞内的总量减少，导致药物兵力不足，难成大器；其次是“亡羊补牢、见招拆招”，肿瘤细胞在化疗药物的攻击下，不断调整自己的战略战术，例如，增强细胞解毒系统活性，阻断细胞凋亡途径等，使得化疗药物有心杀贼，却无力回天。肿瘤细胞的这种应变能力，使本就顽固的肿瘤细胞变得更加难以对付，导致化疗药物难及时到达作战位置，在抗肿瘤的攻坚战中败下阵来。

      中科院上海药物研究所李亚平研究员领导的团队长期致力于克服肿瘤化疗耐药的研究，经过10余年坚持不懈的努力，设计合成了多种肿瘤微环境响应性纳米材料，构建了一系列新型纳米载药系统，系统研究并揭示了其克服肿瘤化疗耐药的作用机理，实现了克服肿瘤化疗耐药的创新突破。相关主要研究成果荣获2020年度国家自然科学二等奖。该成果克服肿瘤化疗耐药的亮点如下：

精准递送，突破屏障

      化疗药物被注射进入体内后，由于缺乏靶向性，并不知道敌人主要在哪里？易导致滥杀无辜。纳米载体如同一辆运兵车，能将化疗药物运送到作战地点 — 耐药肿瘤细胞内。为了将更多的化疗药物递送至耐药肿瘤及其深部，该团队设计构建了多种具有独特性能的纳米载体，例如，用肿瘤细胞膜包履载有化疗药物紫杉醇的纳米粒，这种穿上“敌人外衣”的仿生纳米载体，可轻易深入耐药肿瘤大本营和转移灶，发挥强大的抗肿瘤功效；构建共载光敏剂和阿霉素的纳米胶束，不仅延长化疗药的“作战时间”，还可将近红外光转化为肿瘤局部热效应，使作为耐药肿瘤防御工事的基质被消融破坏，为化疗药物攻入耐药肿瘤深部扫清障碍，将更多的化疗药物送入耐药肿瘤组织的深部，进而杀死耐药肿瘤细胞。

协同作战，重拳出击

      知其然还需先知其所以然，为了揭示纳米载药系统克服肿瘤化疗耐药的作用机理，该团队开展了一系列深入的研究。例如，通过构建可控释药的纳米载体，发现药物在耐药肿瘤细胞内的释药速度越快，尤其是爆破释放，胞内药物浓度急剧上升，更易突破细胞耐药浓度阈值，进而杀死肿瘤细胞，可谓“天下武功，唯快不破”，表明集中火力对化疗耐药肿瘤细胞也可产生意想不到的杀伤效果。该团队还通过合成还原敏感型阳离子聚合物同时包载干扰细胞凋亡信号通路的RNA和干扰P-gp表达的RNA，发现二者有显著的协同增效作用，对耐药肿瘤细胞的杀伤效果提高760倍，为克服肿瘤化疗的非转运机制耐药提供了新思路。

时序释药，多管齐下

       阿霉素和伊立替康是临床上广泛使用的一线化疗药，但随着化疗的进行，疗效逐渐下降，甚至变得无效，极大限制了其临床上的使用。该团队创造性构建了一种按照时间顺序释放药物的纳米载药系统，保证了足够量的药物以最优比例被输送至肿瘤组织，并先释放抑制P-gp功能和恢复耐药细胞凋亡信号通路的药物，提前为化疗药物发挥作用创造有利条件，随后化疗药物阿霉素在耐药细胞内微酸环境的作用下发生爆破释药，导致胞内药物浓度急剧上升，给予耐药肿瘤细胞致命一击，这种“三管齐下”的作用几乎能完全抑制耐药肿瘤的生长，为抗肿瘤化疗耐药提供了新技术。目前，该团队开发的有望克服肿瘤化疗耐药的3个纳米制剂已进入临床前研究，1个纳米制剂已获批进入临床试验。

      尽管克服肿瘤化疗耐药目前还有诸多问题，但是随着生命科学、材料科学的发展，越来越多的药物精准递送系统被开发出来，并有针对性地解决目前存在的问题。我们相信，在不久的将来，智能纳米载药系统将成为我们打赢抗肿瘤化疗耐药攻坚战的有力武器，为广大癌症患者带来福音。